Надлежащая практика фармаконадзора еаэс. Что такое фармаконадзор, нормативные документы, регуляторные меры

3.1.1. Мастер-файл системы фармаконадзора предназначен для описания системы фармаконадзора и документированного подтверждения ее соответствия требованиям законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза. Мастер-файл позволяет надлежащим образом осуществить планирование и проведение аудитов системы фармаконадзора держателем регистрационного удостоверения, а также инспектирований уполномоченными органами государств-членов. Мастер-файл включает в себя обзор системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения, что позволяет сделать ее общую оценку уполномоченными органами государств-членов на регистрационном и пострегистрационном этапах.

3.1.2. Составление мастер-файла и актуализация информации, содержащейся в нем, позволяют держателю регистрационного удостоверения и уполномоченному лицу по фармаконадзору:

убедиться в том, что система фармаконадзора внедрена согласно требованиям законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза;
подтвердить соответствие системы действующим требованиям; получить информацию о недостатках системы или выявить несоблюдение требований;
получить информацию о рисках или неэффективности выполнения определенных направлений деятельности по фармаконадзору.

3.1.3. Использование мастер-файла способствует оптимизации процесса надлежащего управления системой, а также совершенствования системы фармаконадзора. Требования к представлению краткого описания системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения в форме мастер-файла, а также хронология внесения соответствующим органом изменений облегчают планирование и эффективное проведение уполномоченными органами государств-членов инспекций на основании метода оценки рисков.

3.2 Регистрация и поддержание мастер-файла

3.2.1. Местонахождение.

Мастер-файл системы фармаконадзора должен находиться на территориях государств-членов, либо в месте выполнения основной деятельности по фармаконадзору, либо в месте, в котором квалифицированное лицо отвечает за осуществление фармаконадзора, независимо от формата (бумажный или электронный). Уполномоченный орган государства-члена должен быть проинформирован о месте расположения мастер-файла, а также должен незамедлительно информироваться о любых изменениях места его расположения. Требуемая информация по расположению мастер-файла включает в себя указание на местонахождение (адрес) держателя регистрационного удостоверения или третьей стороны по соглашению. Этот адрес может отличаться от адреса заявителя или держателя регистрационного удостоверения, например, в случае указания адреса другого офиса держателя регистрационного удостоверения или в случае выполнения основной деятельности третьей стороной по соглашению. При определении основного места осуществления деятельности по фармаконадзору держатель регистрационного удостоверения должен учитывать наилучшее местонахождение для системы фармаконадзора в целом. Держатель регистрационных удостоверений должен иметь соответствующее обоснование для принятия решения о расположении мастер-файла. В ситуации, когда основная деятельность осуществляется за пределами Союза или невозможно определить основное местонахождение, по умолчанию местонахождением мастер-файла является место осуществления деятельности уполномоченного лица по фармаконадзору.

3.2.2. Передача обязанностей по мастер-файлу системы фармаконадзора.

3.2.2.1. Передачу или делегирование обязанностей и деятельности по мастер-файлу системы фармаконадзора необходимо оформлять документально и контролировать с целью подтверждения выполнения держателем регистрационных удостоверений своих обязанностей. Уполномоченное лицо по фармаконадзору должно быть проинформировано об изменениях, вносимых в мастер-файл системы фармаконадзора в целях выполнения им полномочий по внесению изменений с целью совершенствования системы. Типы изменений, о которых следует незамедлительно информировать уполномоченное лицо по фармаконадзору:

изменения, вносимые в мастер-файл системы фармаконадзора, или изменение его местонахождения, сведения о которых должны сообщаться в уполномоченные органы государств-членов;
добавление корректирующих и (или) предупредительных мероприятий в мастер-файл системы фармаконадзора (например, по результатам проведения аудитов и инспекций) и управление отклонениями от процессов, указанных в системе управления качеством системы фармаконадзора;
изменения, вносимые в содержащуюся в мастер-файле информацию, которые удовлетворяют критериям надлежащего контроля системы фармаконадзора (в рамках мощности системы, функционирования и соблюдения требований);
изменения установленной договоренности о представлении мастер-файла системы фармаконадзора в уполномоченные органы государств-членов.

3.2.2.2. Уполномоченное лицо по фармаконадзору должно в письменном виде подтвердить его уведомление в отношении следующих изменений:

включение лекарственных препаратов в систему фармаконадзора, за которую отвечает уполномоченное лицо в фармаконадзору;
передача обязанностей по системе фармаконадзора уполномоченному лицу по фармаконадзору.

3.3. Описание систем фармаконадзора

В мастер-файле системы фармаконадзора должна быть описана система фармаконадзора 1 или более лекарственных препаратов держателя регистрационных удостоверений. К разным категориям лекарственных препаратов держатель регистрационных удостоверений может применять разные системы фармаконадзора. Каждая такая система должна быть описана в отдельном мастер-файле системы фармаконадзора. Эти мастер-файлы должны в целом охватывать все лекарственные препараты держателя регистрационных удостоверений, на которые выдано удостоверение о государственной регистрации.

В случае если у держателя регистрационных удостоверений функционирует более чем 1 система фармаконадзора, например, специфические системы фармаконадзора для определенных видов лекарственных препаратов (вакцины, санитарно-гигиеническая продукция и т. д.) или система фармаконадзора охватывает лекарственные препараты более 1 держателя регистрационных удостоверений, представляется 1 мастер-файл системы фармаконадзора, описывающий каждую систему.

Держателем регистрационного удостоверения должно быть назначено уполномоченное лицо по фармаконадзору, ответственное за создание и ведение системы фармаконадзора, описанной в мастер-файле системы фармаконадзора.

Если 1 система фармаконадзора используется несколькими держателями регистрационных удостоверений, каждый держатель регистрационных удостоверений несет ответственность за наличие мастер-файла системы фармаконадзора, в котором описана система фармаконадзора выпускаемой им продукции. Держатель регистрационного удостоверения может делегировать через письменное соглашение (например, партнеру по лицензии или субподрядчику) часть деятельности или всю деятельность по фармаконадзору, за надлежащее выполнение которой несет ответственность держатель регистрационного удостоверения. В этом случае мастер-файл системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения может иметь перекрестную ссылку на мастер-файл или на часть мастер-файла системы фармаконадзора, управляемого системой стороны, которой была делегирована деятельность на основании соглашения о доступе к данной информации со стороны держателя регистрационного удостоверения и уполномоченных органов государств-членов. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить соответствие содержания ссылочных файлов системе фармаконадзора, применимой к лекарственному препарату.

В соответствующих случаях в приложении указывается перечень мастер-файлов системы фармаконадзора, поддерживаемых одним держателем регистрационных удостоверений. В прилагаемую информацию включаются данные о местонахождении мастер-файлов, информация об УЛФ и соответствующих лекарственных препаратах.

В краткой информации, представляемой в уполномоченные органы государств-членов, не может быть указано несколько мест нахождения одного мастер-файла системы фармаконадзора.

При делегировании деятельности по системе фармаконадзора и ее мастер-файлу держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за систему фармаконадзора, представление информации о расположении мастер-файла системы фармаконадзора, ведении мастер-файла системы фармаконадзора и его представлении в уполномоченные органы государств-членов по запросу. В наличии должны быть письменные соглашения с описанием функций и обязанностей по мастер-файлу системы фармаконадзора, его представлению и поддержанию, а также осуществлению фармаконадзора.

При использовании системы фармаконадзора несколькими держателями регистрационных удостоверений рекомендуется, чтобы партнеры согласовали совместное ведение соответствующих разделов в рамках своих мастер-файлов в системе. О доступности мастер-файла системы фармаконадзора для держателей регистрационных удостоверений и его представлении в уполномоченные органы государств-членов должно быть указано в письменных соглашениях. Важно, чтобы держатель регистрационных удостоверений убедился в том, что система фармаконадзора, распространяемая на их продукцию, соответствует необходимым требованиям.

3.4 Обязательная информация в мастер-файле системы фармаконадзора

Мастер-файл системы фармаконадзора должен включать в себя документы с описанием системы фармаконадзора. Содержание мастерфайла системы фармаконадзора должно отражать доступность информации по безопасности лекарственных препаратов, зарегистрированных в государствах-членах. Мастер-файл должен иметь оглавление с целью обеспечения возможности ориентирования в документе.

3.4.1. Раздел мастер-файла об УЛФ.

Информация об УЛФ в мастер-файле должна включать в себя:

описание обязанностей, гарантирующих наличие у УЛФ соответствующих полномочий по системе фармаконадзора с целью обеспечения, содействия и повышения уровня соответствия требованиям;
краткое резюме с основной информацией о роли УЛФ;
контактную информацию об УЛФ, которая должна включать в себя фамилию, почтовый адрес, номера телефона, факса, электронную почту и рабочий адрес;
информацию о применении резервных соглашений в случае отсутствия УЛФ. В случае делегирования определенных задач УЛФ иному исполнителю перечень делегированных задач должен быть включен в приложения с указанием описания делегированной деятельности и лиц, которым она была делегирована;
описание квалификации и опыта УЛФ, имеющих отношение к деятельности по фармаконадзору.

3.4.2. Раздел мастер-файла об организационной структуре держателя регистрационного удостоверения.

3.4.2.1. Необходимо представить описание организационной структуры соответствующей системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения. Описание должно давать четкое представление о задействованных организациях, основных структурных подразделениях, занимающихся фармаконадзором, и взаимоотношениях между организациями и структурными подразделениями, имеющими отношение к выполнению деятельности по фармаконадзору. В мастерфайле системы фармаконадзора должна быть представлена следующая информация:

адрес места нахождения, по которому осуществляется деятельность по фармаконадзору, включая сбор и оценку индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, ввод сообщений в базу данных по безопасности, подготовку периодического обновляемого отчета по безопасности, выявление и анализ сигналов, ведение планов управления рисками, управление проведением предрегистрационных и пострегистрационных исследований и управление изменениями, вносимыми в информацию по безопасности лекарственного препарата.
организационная структура держателя регистрационного удостоверения, включая указание положения УЛФ в организации;

3.4.2.2. Раздел мастер-файла о деятельности по фармаконадзору, передаваемой на аутсорсинг.

3.4.2.2.1. Мастер-файл системы фармаконадзора должен содержать описание деятельности и (или) услуг по выполнению обязательств по фармаконадзору, переданных на аутсорсинг.

3.4.2.2.2. Информация в разделе должна содержать подтверждение взаимосвязи с другими организационными структурами (например, соглашение о совместном маркетинге лекарственного препарата, соглашение о выполнении деятельности по фармаконадзору подрядчиками, а также иные коммерческие соглашения). Необходимо указать местонахождение и описать систему имеющихся соглашений о деятельности по фармаконадзору, передаваемой на аутсорсинг. Описание системы соглашений может быть составлено в виде перечня или таблицы. При описании системы соглашений в виде таблицы приводятся сведения об участвующих сторонах, принятых обязательствах, лекарственных препаратах по которым осуществляется фармаконадзор и территориях государств-членов на которых осуществляется фармаконадзор. При описании системы соглашений в виде перечня его структурируют по видам используемых услуг (например, представление медицинской информации, аудиторские услуги, обеспечение программ поддержки пациентов, обработка данных об исследованиях), видам коммерческих соглашений (соглашение о дистрибьюции лекарственных препаратов, соглашение о совместном маркетинге, соглашение о совместных правах на регистрационное удостоверение, и т. д.) и видам технического обеспечения деятельности по фармаконадзору (размещение компьютерных систем на серверах провайдера, архивирование и хранение данных по фармаконадзору и т. д.). Копии отдельных соглашений представляются по запросу уполномоченных органов государств-членов или в ходе проведения инспекции и аудита, их перечень приводится в приложениях.

3.4.2.2.3. Мастер-файл системы фармаконадзора должен содержать копии подписанных соглашений о такой значимой деятельности, переданной на аутсорсинг, как:

оказание услуг по фармаконадзору (уполномоченное лицо по фармаконадзору, ввод данных по безопасности, подготовка периодического обновляемого отчета по безопасности, представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях в электронном виде, оценка данных по безопасности и т. д.);
делегирование деятельности по мастер-файлу системы фармаконадзора.

3.4.3. Раздел мастер-файла об источниках получения данных по безопасности.

3.4.3.1. Описание основных отделов, касающихся сбора индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, должно включать в себя все стороны, ответственные за сбор сообщений, получаемых по запросу, и спонтанных сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты, зарегистрированные на территориях государств-членов. В описание должны быть включены места нахождения медицинской информации, а также дочерние офисы организации. Эта информация может быть составлена в форме списка с указанием государства, характера деятельности и лекарственных препаратов (если данная деятельность зависит от вида лекарственного препарата). Информация о третьих сторонах (партнерах по лицензии, местным дистрибьюторским или маркетинговым соглашениям) также включается в раздел, в котором описаны соглашения.

3.4.3.2. Источники информации по безопасности также должны включать в себя список текущих исследований, регистров, программ поддержки или наблюдений, спонсируемых держателем регистрационного удостоверения. В списке должен быть описан (на мировом уровне) статус каждого исследования или программы, соответствующее государство, лекарственные препараты и основные цели. Интервенционные и неинтервенционные исследования должны быть указаны по отдельности согласно действующему веществу лекарственных препаратов. Список должен содержать все исследования (программы), текущие исследования (программы), а также исследования (программы), завершенные в течение последних 2 лет.

3.4.4. Раздел мастер-файла о компьютерных системах и базах данных.

3.4.4.1. В мастер-файле системы фармаконадзора должно быть описано расположение, функциональные возможности и эксплуатационная ответственность за компьютерные системы и базы данных, используемые для получения, верификации, представления информации по безопасности и оценки ее соответствия поставленным задачам.

3.4.4.2. В случае использования ряда компьютерных систем или баз данных должна быть описана их применимость к деятельности по фармаконадзору таким образом, чтобы был понятен объем компьютеризации в рамках системы фармаконадзора. Кроме того, должны быть описаны статус валидации основных аспектов функциональных возможностей компьютерной системы, а также смена контроля, структура испытаний, резервные процедуры и архивы электронных данных, необходимые для соблюдения требований фармаконадзора, и имеющаяся документация. Что касается систем на бумажных носителях (когда электронная система используется только для срочного представления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях), необходимо описать управление данными, механизмы, используемые для обеспечения целостности и доступа к данным.

3.4.5 Раздел мастер-файла о процессах.

3.4.5.1. Важным компонентом системы фармаконадзора является наличие на месте осуществления деятельности стандартных процедур в письменной форме. В подразделах 2.6, 2.9-2.12 настоящих Правил описан требуемый минимальный набор письменных процедур фармаконадзора. В мастер-файле системы фармаконадзора должна быть описана имеющаяся процедурная документация (ссылки на конкретные стандартные операционные процедуры, руководства и т. д.), типы данных (например, тип данных об индивидуальных случаях нежелательных реакций) и способ ведения записей (например, база данных по безопасности, бумажные файлы в месте получения).

3.4.5.2. В мастер-файл системы фармаконадзора должно быть включено описание процессов, процедур обработки и регистрации данных при выполнении деятельности по фармаконадзору, которые должны включать в себя следующие аспекты:

постоянный мониторинг соотношения «польза — риск» лекарственного препарата, результат оценки и процесс принятия решения о соответствующих мерах, процесс генерирования, верификации и оценки сигналов, получение выходных данных из баз данных по безопасности, обмен данными с клиническими отделами и т. д.;
система управления рисками и мониторинг результатов внедрения мер минимизации рисков. В случае если в этом процессе задействовано несколько подразделений, порядок их взаимодействия определяется письменными процедурами или соглашениями;
сбор, верификация, получение последующей информации, оценка и представление информации об индивидуальных случаях нежелательных реакций. В процедурах по данному разделу должно быть четкое разграничение локальных и международных видов деятельности;
планирование, составление и представление периодических обновляемых отчетов по безопасности;
представление потребителям, медицинским работникам и в уполномоченные органы государств-членов информации о проблемах по безопасности;
внесение изменений, касающихся безопасности, в ОХЛП и ИМП (ЛВ). Процедуры должны охватывать внутренний и внешний обмен данными.

3.4.5.3. По каждому направлению деятельности держатель регистрационного удостоверения должен быть способен представить подтверждение функционирования у него системы своевременного принятия надлежащих решений и действий.

3.4.5.4. Должны быть представлены данные о других направлениях деятельности, подтверждающие наличие надлежащей системы обеспечения качества в системе фармаконадзора. К таким данным, в частности, относятся данные о функциях и обязанностях УЛФ, реагировании на запросы уполномоченных органов государств-членов о представлении информации, литературном поиске, контроле изменений в базах данных по безопасности, соглашениях об обмене данными по безопасности, архивировании данных по безопасности, аудите фармаконадзора, контроле системы качества и обучении. В ходе обзора можно использовать таблицу со всеми процедурными документами фармаконадзора (включающую их наименования и номера).

3.4.6. Раздел мастер-файла о применении системы фармаконадзора.

Мастер-файл системы фармаконадзора должен включать в себя подтверждение непрерывного проведения мониторинга функционирования системы фармаконадзора, включая контроль основных результатов, а также описание методов мониторинга и как минимум содержать:

описание процедуры оценки правильности представления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Должны быть представлены рисунки (графики), подтверждающие своевременность представления информации в соответствии с требованиями законодательства государств-членов;
описание контрольных показателей, используемых для контроля качества представленной информации и деятельности по фармаконадзору. К таким показателям относятся информация, полученная от уполномоченных органов государств-членов, в отношении качества представления сообщений о нежелательных реакциях, ПООБ или другие представляемые данные;
анализ своевременности представления ПООБ в уполномоченные органы государств-членов (должны быть отражены последние данные, используемые держателем регистрационного удостоверения для оценки соблюдения требований);
анализ своевременности внесения изменений по безопасности по сравнению с установленными конечными сроками, а также дату и описание необходимых изменений по безопасности, которые были выявлены, но еще не были поданы в уполномоченный орган;
в соответствующих случаях — анализ выполнения обязательств согласно плану управления рисками либо других обязательств или требований, имеющих отношение к фармаконадзору.

Необходимо описать и пояснить цели применения системы фармаконадзора. В соответствующих случаях необходимо приложить к мастер-файлу системы фармаконадзора список показателей деятельности по фармаконадзору.

3.4.7. Раздел мастер-файла по фармаконадзору о системе качества.

В разделе представляется описание системы управления качеством в рамках структуры организации и применения системы качества в фармаконадзоре.

3.4.7.1. Процедурные документы.

Список документально оформленных процедур и процессов, имеющих отношение к деятельности по фармаконадзору, с указанием их взаимосвязи с другими функциями и подходами к оценке процедур. Список должен содержать номер документа, наименование, дату вступления в силу (для стандартных операционных процедур, рабочих инструкций, руководств и т. д.) и описание доступа к документам. Должны быть указаны стандартные операционные процедуры, принадлежащие провайдерам услуг и другим третьим сторонам.

3.4.7.2. Обучение.

Представляется описание управления ресурсами в ходе осуществления деятельности по фармаконадзору:

организационная структура с количеством людей, участвующих в осуществлении деятельности по фармаконадзору, включая ссылку на место хранения квалификационных документов;
список мест нахождения персонала;
краткое описание контекста обучения, включая ссылку на место хранения документов об обучении;
инструкции по критическим процессам.

Персонал должен быть соответствующим образом обучен осуществлению деятельности по фармаконадзору. Это касается не только персонала в подразделениях фармаконадзора, но и лиц, которые могут получать сообщения по безопасности.

3.4.7.3. Аудит.

Информация об аудите системы обеспечения качества в системе фармаконадзора должна быть включена в мастер-файл системы фармаконадзора. В приложение необходимо включить описание метода планирования аудитов системы фармаконадзора и механизмов репортирования, а также список запланированных и завершенных аудитов системы фармаконадзора. Этот список должен содержать даты, область проведения и состояние завершения аудитов провайдерами услуг, специфические виды деятельности по фармаконадзору или места выполнения функций по фармаконадзору, а также операционные области взаимодействия, имеющие отношение к выполнению обязательств.

Мастер-файл системы фармаконадзора должен содержать также комментарии по аудитам, в ходе которых были получены значимые результаты. Это означает, что в перечне проведенных аудитов должны быть указаны результаты, которые были оценены как существенные или критические, а также краткое описание плана корректирующих или предупредительных действий с конечными сроками исполнения. Должна быть указана ссылка на полный отчет о проведенном аудите, документы с планом корректирующих и предупредительных мер.

Комментарии, корректирующие и предупредительные меры, а также информация о нахождении отчета о проведении аудита должны быть включены в мастер-файл системы фармаконадзора до тех пор, пока не будут в полной мере осуществлены корректирующие и (или) предупредительные действия, то есть комментарии удаляются только после того, как будут продемонстрированы результаты осуществления корректирующих действий и (или) представлено подтверждение (в том числе независимой стороны) значительного улучшения системы.

В качестве средства управления системой фармаконадзора и обеспечения основания для проведения аудита или инспекции, мастерфайл системы фармаконадзора должен содержать также описание процессов регистрации, обработки и устранения выявленных в системе управления качеством отклонений.

3.4.8. Приложение к мастер-файлу.

Приложение к мастер-файлу системы фармаконадзора должно содержать следующие документы:

перечень лекарственных препаратов, которые зарегистрированы держателем регистрационного удостоверения в государствах-членах и в третьих государствах, на которые распространяется мастер-файл системы фармаконадзора, включая наименования лекарственных препаратов, международные непатентованные наименования действующих веществ и наименование государства, в котором действует регистрационное удостоверение, номера регистрационных удостоверений.
Перечень должен быть структурирован согласно действующим веществам, и в соответствующих случаях должен содержать указание на существование специфических требований к контролю безопасности лекарственного препарата (например, введение мер минимизации рисков, описанных в плане управления рисками).
В случае совместных систем фармаконадзора должен быть включен перечень лекарственных препаратов и держателей регистрационных удостоверений, которые применяют систему фармаконадзора, описанную в мастер-файле системы фармаконадзора, таким образом, чтобы в наличии был полный перечень лекарственных препаратов, на которые распространяется мастер-файл системы фармаконадзора;
перечень контрактных договоренностей, касающихся делегированной деятельности по фармаконадзору, включая соответствующие лекарственные препараты и территории;
перечень задач, делегированных уполномоченным лицом по фармаконадзору;
список всех завершенных за 10-летний период аудитов и список запланированных аудитов;
перечень показателей деятельности по фармаконадзору (когда это применимо);
перечень находящихся в ведении держателя регистрационных удостоверений других мастер-файлов системы фармаконадзора (когда это применимо).

3.5 Контроль изменений, версии и архивирование

3.5.1. Уполномоченные органы государств-членов могут запросить информацию о важных изменениях в системе фармаконадзора, которые могут включать в себя в том числе следующие изменения:

а) изменения в базе (базах) данных по безопасности системы фармаконадзора, которые могут включать в себя изменения в самой базе данных или во взаимосвязанных базах данных, изменения в статусе валидации базы данных, а также изменения в информации о передаваемых или переносимых данных;
б) изменения в оказании значимых услуг по фармаконадзору, особенно если речь идет о важных контрактных договоренностях по представлению данных по безопасности;
в) такие организационные изменения, как поглощение одной компании другой, слияние, изменение места осуществления деятельности по фармаконадзору или делегирование (передача) управления мастер-файлом системы фармаконадзора.

3.5.2. Поскольку мастер-файл системы фармаконадзора включает в себя перечни лекарственных препаратов и видов деятельности, которые могут периодически меняться, держатели регистрационных удостоверений должны применять системы контроля изменений и разработать надежные способы постоянной осведомленности о соответствующих изменениях с целью надлежащего пересмотра мастерфайла системы фармаконадзора. Помимо этого, изменения, вносимые в мастер-файл системы фармаконадзора, должны регистрироваться таким образом, чтобы в наличии постоянно была история изменений (с указанием даты и контекста изменений). Такую постоянно обновляемую информацию, как перечни лекарственных препаратов, стандартные операционные процедуры или данные по соответствию требованиям, можно регистрировать через историю изменений, которые могут включать в себя данные контролируемых систем (например, электронные системы управления данными или правовые базы данных). Таким образом, можно управлять замененными версиями документов за пределами текстового наполнения мастер-файла системы фармаконадзора при условии учета истории изменений и их представления уполномоченным органам государств-членов по запросу. Существенные или важные описательные изменения текстового наполнения мастер-файла могут потребовать создания новой версии мастер-файла системы фармаконадзора.

3.5.3 Держатели регистрационных удостоверений должны обосновать выбранный метод и разработать процедуры контроля документации с целью надлежащего управления процессом поддержания мастер-файла системы фармаконадзора. Основной принцип заключается в том, что, представляя собой основание для аудитов и инспекций, мастер-файл системы фармаконадзора содержит описание системы фармаконадзора в текущий момент времени, но оценка функционирования и направленности системы фармаконадзора на предшествующих этапах может потребовать дополнительного ознакомления с системой.

3.5.4. При внесении изменений в мастер-файл системы фармаконадзора также необходимо учитывать совместные системы фармаконадзора и делегированную деятельность по фармаконадзору. Надлежащий контроль изменений предусматривает регистрацию даты и контекста уведомлений о вносимых изменениях уполномоченных органов государств-членов, УЛФ и третьих сторон.

3.5.5. Мастер-файл системы фармаконадзора должен быть составлен в читаемой и доступной форме. Необходимо представить описание процедуры архивирования на электронных и (или) печатных носителях мастер-файла системы фармаконадзора.

3.6 Представление мастер-файла системы фармаконадзора

УЛФ должно иметь постоянный доступ к мастер-файлу системы фармаконадзора. Уполномоченным органам государств-членов должен быть обеспечен постоянный доступ к мастер-файлу системы фармаконадзора по запросу. Информация в мастер-файле системы фармаконадзора должна быть исчерпывающей, правильной и отражать действующую систему фармаконадзора в текущий момент времени, что означает обязательное обновление информации мастер-файла и при необходимости выполнение пересмотра с учетом полученного опыта, технического и научного прогресса, изменений в нормах регулирования. Держателем регистрационных удостоверений должен быть обеспечен доступ уполномоченных органов государств-членов к мастер-файлу системы фармаконадзора в течение 7 рабочих дней после получения соответствующего запроса.

3.6.1. Формат и структура

Мастер-файл системы фармаконадзора может быть в электронной форме при условии сохранения возможности представления четко структурированной печатной копии по запросу уполномоченных органов государств-членов. В любом формате мастер-файл системы фармаконадзора должен быть в читаемой, полной и доступной форме, обеспечивающей возможность оценки всех документов и прослеживаемость изменений. Может потребоваться ограничение доступа к мастер-файлу системы фармаконадзора с целью осуществления надлежащего контроля его содержания и распределения обязанностей по управлению мастер-файлом системы фармаконадзора (в контексте контроля изменений и архивирования).

3.7 Обязанности участников системы фармаконадзора

3.7.1. Держатели регистрационных удостоверений.

3.7.1.1. Держатели регистрационных удостоверений должны разработать и внедрить систему фармаконадзора с целью контроля и наблюдения за одним или более лекарственным препаратом. Они также отвечают за создание и поддержание мастер-файла системы фармаконадзора, в котором осуществляется регистрация деятельности по фармаконадзору в отношении одного или более зарегистрированных лекарственных препаратов. Держателю регистрационного удостоверения необходимо назначить одно УЛФ, отвечающее за создание и функционирование системы фармаконадзора, описанной в мастер-файле системы фармаконадзора.

3.7.1.2. При подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата заявитель должен иметь в своем распоряжении описание системы фармаконадзора, которая будет функционировать на территории Союза или территории отдельных государств-членов. В ходе оценки заявления на регистрацию от заявителя может потребоваться представление с целью ознакомления копии мастерфайла системы фармаконадзора.

3.7.1.3. Держатель регистрационного удостоверения отвечает за создание мастер-файла системы фармаконадзора в государствах-членах и регистрацию местонахождения мастер-файла в уполномоченных органах государств-членов при подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата. В мастер-файле системы фармаконадзора необходимо описать действующую в текущий момент времени систему фармаконадзора. Можно включить информацию о компонентах системы, которые будут внедряться в будущем и которые должны быть указаны как запланированные, а не внедренные или действующие.

3.7.1.4. Работа по созданию, поддержанию и представлению мастер-файла системы фармаконадзора в уполномоченные органы государств-членов может быть передана третьей стороне, но держатель регистрационного удостоверения сохраняет за собой полную ответственность за соблюдение требований законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза. Поддержание мастер-файла системы фармаконадзора в действующем и доступном состоянии (постоянный доступ для аудита и инспекции) можно делегировать, но держатель регистрационного удостоверения на постоянной основе несет ответственность за обеспечение выполнения данной функции на уровне, соответствующем требованиям законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза.

3.7.1.5. В случае смены УЛФ или соответствующей контактной информации, а также местонахождения мастер-файла системы фармаконадзора держатель регистрационного удостоверения представляет в уполномоченные органы государств-членов заявление о внесении соответствующих изменений. Держатели регистрационных удостоверений несут ответственность за обновление информации об УЛФ и адресе нахождения мастер-файла системы фармаконадзора.

3.7.2 Уполномоченные органы государств-членов.

3.7.2.1. Уполномоченные органы государств-членов отвечают за контроль систем фармаконадзора держателей регистрационных удостоверений. Полный мастер-файл системы фармаконадзора может быть запрошен в любое время (например, при возникновении вопросов по системе фармаконадзора, или профилю безопасности лекарственного препарата, или при подготовке к инспекции). Информацию об изменениях в краткой информации по системе фармаконадзора или в содержании мастер-файла системы фармаконадзора также используют в ходе планирования и проведения инспекции.

3.7.2.2. Уполномоченные органы государств-членов обмениваются информацией о системах фармаконадзора, в том числе в целях передачи данных в национальные программы инспекций, разработанные на основе анализа рисков. Инспекторы уполномоченных органов государств-членов сообщают о несоблюдении обязательных требований, включая требования по мастер-файлу системы фармаконадзора и системе фармаконадзора.

3.8 Доступность мастер-файла системы фармаконадзора

3.8.1. Мастер-файл системы фармаконадзора поддерживают в действующем и доступном состоянии для уполномоченного лица по фармаконадзору. Он также должен быть постоянно доступен для инспекции независимо от того, было ли сделано заранее соответствующее уведомление или нет.

3.8.2. Держатель регистрационных удостоверений поддерживает и представляет по запросу уполномоченного органа государства-члена копию мастер-файла системы фармаконадзора. Держатель регистрационного удостоверения представляет копию мастер-файла в течение 7 рабочих дней после получения соответствующего запроса. Мастер-файл системы фармаконадзора представляют в читаемом виде в электронном формате или на бумажном носителе.

3.8.3 Если один и тот же мастер-файл системы фармаконадзора используют более одного держателя регистрационного удостоверения (в случае использования общей системы фармаконадзора), соответствующий мастер-файл системы фармаконадзора должен быть доступен для каждого из них таким образом, чтобы каждый из держателей регистрационных удостоверений имел возможность представить мастер-файл в уполномоченный орган государства-члена в течение 7 рабочих дней после получения соответствующего запроса.

3.8.4. Мастер-файл системы фармаконадзора, как правило, не запрашивается в ходе проведения оценки новых заявлений на получение регистрации лекарственного препарата (т. е. до регистрации лекарственного препарата), но может быть запрошен в особых случаях, в частности в случае внедрения новой системы фармаконадзора или при выявлении проблем по безопасности лекарственного препарата либо вопросов по соответствию требованиям законодательства государства- члена и международных договоров и актов, составляющих право Союза, по фармаконадзору.

НАДЛЕЖАЩАЯ ИРАКТИКА фАРМАКОНАДЗОРА В США И ЕВРОПЕЙСКОМ СОЮЗЕ

Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Переверзев А.П.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

Резюме: В статье представлены результаты сравнительного анализа Надлежащей практики фармаконадзора (GVP), разработанной экспертами регуляторных органов Европейского Союза (EU) и США. Показано, что GVP EU охватывают практически все возможные аспекты фармаконадзора. Отмечено, что недостатками GVP EU являются затруднения в правильном понимании и трактовке некоторых определений и процессов, а также сложности реализации на практике ряда положений, преимущественно касающихся организации системы менеджмента качества, включая аудит и инспекционные проверки. В качестве основы для разработки отечественных Правил GVP рекомендовано использование GVP EU.

Ключевые слова: надлежащая практика фармаконадзора, Европейский Союз, ЕС, США.

GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICE IN THE UNITED STATES AND THE EUROPEAN UNION

Merkulov V.A., Bunyatyan N.D., Pereverzev A.P.

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products»,

Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Summary: The article presents the results of a comparative analysis of Good pharmacovigilance practices (GVP), developed by experts of the regulatory bodies of the European Union (EU) and the United States. It is shown that the EU GVP cover almost all possible aspects of pharmacovigilance. It is noted that the disadvantages of EU GVP are difficulties in the correct understanding and interpretation of certain definitions and processes, as well as the complexity of the implementation in practice of a number of provisions, mainly related to the organization of the quality management system,including audit and inspection. As the basis for development of the Russian Rules GVP is recommended to use the GVP EU.

Key words: Good pharmacovigilance practices, GVP, European Union, EU, United States.

Европейского союза (ЕС). Для проведения этой оценки использованы методы сравнительного анализа и аналитико-синтетической обработки информации

В марте 2005 г. Управление контроля качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) в рамках деятельности по разработке для фармацевтической отрасли мер управления рисками при применении лекарственных средств (ЛС) и иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) было подготовлено «Руководство для фармацевтической отрасли. Правила надлежащей практики фармаконадзора и фармакоэпи-демиологической оценки» (Guidance for industry. Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiology Assessment) . Данный документ носит рекомендательный характер, и отражает текущую точку зрения FDA относительно способов выявления сигналов по безопасности ЛС, их анализа, фармакоэпидемиологиче-ской оценки и разработки плана фар-маконадзора.

Правила, подготовленные сотрудниками FDA содержат следующие разделы:

Правила надлежащей практики репортирования (Good Reporting Practices);

Характеристики (критерии) качественно подготовленного сообщения об осложнениях фармакотерапии (Good Case Report);

Методы формирования и анализа серии сообщений об осложнениях фармакотерапии (в том числе с применением математических и статистических инструментов - т.н. data mining);

Критерии сигналов о безопасности ЛС, требующих дальнейшего изучения;

Примеры дизайнов нерандомизированных наблюдательных исследований, направленных на изучение сигналов о безопасности ЛС (в.т.ч.

фармакоэпидемиологических, регистров и т.д.);

Интерпретация полученных данных: вычисление частоты развития новых случаев НР (incidence rate) и частоты репортирования (reporting rate);

Подходы к подготовке плана фармаконадзора.

Правила надлежащей практики фармаконадзора, разработанные FDA, носят рекомендательный и субъективный характер (допускается использование альтернативных форм и методов отчетности, не противоречащих федеральному законодательству при согласии эксперта агентства), что компенсирует отсутствие в них таких разделов как критерии качества функционирования системы фармаконадзора, аудит системы фармаконадзора, шаблоны документов о безопасности ЛС, представляемые в регуляторные органы.

GVP стран ЕС

В декабре 2010 г. в Европейском Союзе вступило в силу новое законодательство в области фармаконадзо-ра (Regulation (EU) No 1235/2010 and Directive 2010/84/EU), согласно которому в ЕС формируется регуляторная сеть, состоящая из ответственных органов стран - членов, Европейской Комиссии и Европейского Агентства по лекарственным средствам (ЕМА), которому отводится роль координатора.

Ответственным за функционирование системы фармаконадзора и оценку рисков, связанных с применением ЛС подразделением внутри ЕМА является Комитет по оценке рисков в области фармаконадзора (The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC).

Ключевым пакетом документов данного законодательства является Правила надлежащей практики фар-

маконадзора, разработанные комиссией экспертов ЕМА и стран - членов ЕС для обеспечения функционирования системы фармаконадзора на территории ЕС .

Структурно Правила надлежащей практики фармаконадзора подразделяются на 16 модулей (описание основных процессов фармаконад-

зора) и рекомендации (considerations) подготовленные для отдельных медицинских средств или ориентированные на определенные группы населения (будут публиковаться по мере готовности, одна за другой). Перечень и краткое содержание модулей и рекомендаций GVP стран ЕС представлены в таблице 1.

Таблица 1. Модули Правил качественной практики фармаконадзора ЕС

Номер модуля Краткое описание модуля

Модуль I Системы фармаконадзора и критерии качества их функционирования

Модуль II Мастер-файл

Модуль III Инспекционные проверки

Модуль IV Аудит системы фармаконадзора

Модуль V Системы управления рисками

Модуль VI Методы работы с сообщениями о случаях нежелательных реакций (менеджмент и репортирование)

Модуль VII Периодический отчет о безопасности (ПОБЛС)

Модуль VIII Пострегистрационные исследования безопасности

Модуль IX Управление сигналами

Модуль X Дополнительный мониторинг

Модуль XI Участие населения в фармаконадзоре

Модуль XII Постоянный процесс фармаконадзора, методы оценки отношения польза-риск фармакотерапии, процесс принятия административных мер, планирование и организация связей с общественностью

Модуль XIII Работа над разработкой данного модуля (управление инцидентами) прекращена. Имевшиеся информационные материалы включены в Модуль XII

Модуль XIV Международное сотрудничество

Модуль XV Организация коммуникаций в сфере безопасности лекарственной терапии

Модуль XVI Меры по минимизации рисков: выбор инструментов и показателей эффективности

Приложение I Определения

Приложение II Шаблоны ПОБЛС и обращений к специалистам здравоохранения (Direct healthcare-professional communication)

Приложение III Другие руководства по фармаконадзору

Приложение IV Руководства Международной Конференции по Гармонизации технических требований для регистрации фармацевтических средств для использования у людей (International conference on Harmonization of Technical Requirements for registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH) по фармаконадзору

Правила надлежащей практики фармаконадзора стран ЕС охватывают практически все возможные аспекты фармаконадзора, однако ряд положений, таких как методы оценки отношения польза-риск фармакотерапии, организация системы менеджмента качества, включая аудит и инспекционные проверки являются недостаточно про-

работанными (находятся в процессе обсуждения) и могут представлять трудности при реализации на практике .

Сравнительный анализ GVP США и ЕС

Результаты проведенного сравнительного анализа Правил ОУР США и ЕС систематизированы и представлены в таблице 2.

GVP США GVP стран ЕС

Юридический статус документа

Рекомендательный (возможно использование альтернативных подходов, в случае если они не противоречат существующему законодательству) Обязательный (необходимо строе соблюдение указанных в документах норм и правил)

Терминология

Содержит небольшое количество определений, необходимых для понимания Правил Детально проработана; содержит большое количество терминов и определений.

Сроки отчетности и репортирования о НР

Не указаны Указаны

Критерии качества функциони эования системы фармаконадзора

Нет Указаны

Методы анализа отношения польза-риск фармакотерапии

Нет (представлены во IV кв. 2014 г.)

Аудит системы фармаконадзора

Нет Описание нормативно - правовой базы, организационной структуры и процессов в системе аудита фармаконадзора

Пострегистрационные исследования безопасности ЛС

Представлены критерии сигналов о безопасности ЛС, требующих проведения дополнительных наблюдательных исследований (в т.ч. фармакоэпидеми-ологических) и примеры их дизайна Описание случаев, при которых необходимо проведение пострегистрационных клинических исследований, их целей, методов, дизайна, а также перечень и структура документов, необходимых для проведения исследования

Шаблоны документов о безопасности ЛС, представляемые в регуляторные органы

Способы эффективных коммуникаций

Управление рисками

Есть (один из трех документов, входящих в программу по управлению рисками, разработанную FDA в рамках Акта об использовании рецептурных ЛС (PDUFA III) для фармацевтической отрасли) Есть

Международное сотрудничество

Не предусмотрено Предусмотрено

Таблица 2. Различия между Правилами GVP США и стран ЕС

Из данных, представленных в таблице 2 видно, что между Правилами GVP, применяемыми в США и ЕС существуют определенные различия. Так, Правила GVP, предложенные специалистами FDA носят, скорее, рекомендательный и субъективный характер, в то время как аналогичные Правила, применяемые в ЕС, носят обязательный характер и подробно описывают все мероприятия, осуществляемые в рамках мониторинга безопасности ЛС.

Преимуществами обоих вариантов Правил GVP являются возможность создания новой или повышения эффективности уже существующей системы мониторинга безопасности ЛС; облегчение коммуникаций и взаимопонимания между всеми субъектами обращения ЛС; унификация требований к качеству предоставляемой держателями регистрационных удостоверений информации и функционирования системы контроля безопасности ЛС; повышение безопасности фармакотерапии путем принятия оперативных и адекватных уровню риска регуляторных мер, направленных на полную ликвидацию или минимизацию тяжести последствий.

Основными общими недостатками Правил GVP США и стран ЕС можно назвать трудности в правильном понимании и трактовке некоторых определений и процессов, а также сложности в реализации на практике ряда положений. Данное несовершенство Правил GVP, которое необходимо учесть при их подготовке и разработке для России, вызвано тем, что на современном этапе развития фармаконадзора не представляется возможным создать некий универсальный алгоритм или стандартную операционную процедуру (СОП) для проведения анализа документации по безопасности ЛС. Во многом

результаты данной работы зависят от квалификации эксперта, выбранного аналитического подхода, а также достоверности и качества используемой информации.

Другой проблемой, эффективное решения которой не представлено в зарубежных Правилах, является недостаточный уровень репортирова-ния о случаях развития лекарственных осложнений (в англоязычной литературе для обозначения данного понятия используется термин underreporting).

Третьей проблемой Правил можно назвать недостаточную проработанность методов анализа отношения польза/риск фармакотерапии и определения степени достоверности причинно - следственной связи между применением ЛС и НР. Имеющиеся на сегодняшний день методы оценки потенциальной пользы и возможных рисков при использовании ЛС нельзя назвать абсолютно объективными, универсальными (применимыми для любых групп препаратов и пациентов) и «прозрачными».

Следует особо отметить, что до сих пор между субъектами обращения ЛС (в первую очередь между регулятор-ными органами и фармацевтическими компаниями) отсутствует консенсус в отношении необходимости и возможности использования единой общепринятой модели оценки отношения польза/риск, включающей в себя помимо непосредственно метода, алгоритм проведения анализа, нормативно - правовую базу и специальные методические рекомендации .

Недостаточно внимания в рамках Правил качественной практики фар-маконадзора уделено таким аспектам фармаконадзора как фармакоэпиде-миология, работа с источниками данных, использование коммуникационных и информационных технологий.

Описанные выше недостатки являются глобальными, требуют дальнейшего изучения и не могут быть решены в настоящее время.

Способами их решения должны стать совершенствование компьютерных технологий, направленных на поиск и обработку данных (data mining); обучение специалистов практического здравоохранения основам фарма-конадзора, способам выявления, верификации и отправки сообщений о НР, а также локализация и адапта-

Литература

ция Правил к российским условиям .

Заключение

В результате исследования выявлены преимущества и недостатки Правил качественной практики фар-маконадзора зарубежных регуля-торных органов, даны предложения по внедрению правил ОУР на территории России для улучшения качественных и количественных показателей функционирования системы мониторинга безопасности ЛС.

1. Агентство по контролю лекарственных средств и продуктов питания США [сайт]. URL: http://www.fda.gov/downloads/regulatoryinformation/ guidances/ucm126834.pdf (дата обращения: 13.10.14).

2. Guidance for industry. Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiology Assessment. Available at URL: http://www.fda.gov (дата обращения: 13.10.14).

3. Правила качественной практики фармаконадзора ЕС (Good Pharmacovigilance Practices) [сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu (дата обращения: 13.10.14).

4. Edwards IR., Good Pharmacovigilance Practice and the Curate"s Egg. Drug Safety, 2012, 35(6):429-435.

5. Лепахин В.К., Романов Б.К., Торопова И.А. Анализ сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные средства / Ведомости Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2012, №1. C. 22-26.

6. Лепахин В.К., Романов Б.К., Никитина Т.Н., Снегирева И.И. Экспертиза оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных средств / Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2012. № 2. С. 19-21.

7. Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Сакаева И.В., Лепахин В.К., Романов Б.К., Рычихина Е.М., Кошечкин К.А. Анализ и обобщение документов по безопасности лекарственных средств при проведении международных клинических исследований в Российской Федерации / Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2013. № 2. С. 21-23.

8. Затолочина К.Э., Снегирева И.И., Озерецковский Н.А., Романов Б.К., Миронов А.Н. Экспертная оценка нежелательных реакций на вакцины при их применении в широкой медицинской практике / Врач-аспирант. 2013. Т. 60. № 5.3. С. 419-425.

9. Затолочина К.Э., Снегирева И.И., Озерецковский Н.А., Романов Б.К., Миронов А.Н. Особенности методов выявления нежелательных реакций на вакцинацию / Врач-аспирант. 2013. Т. 61. № 6. С. 96-103.

10. Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Сакаева И.В., Лепахин В.К., Романов Б.К., Ефремова Т.А. Новые законодательные инициативы по повышению безопасности лекарственных средств в Европейском союзе / Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2013. № 3. С. 45-48.

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Ситуационная задача №5

Держатель регистрационного удостоверения проводит обязательное неинтервенционное исследование препарата «ПВ» в условиях повседневной клинической практики у пациентов с артериальной гипертонией и с сопутствующим диагнозом – пиелонефрит. Предполагаемая выборка – 220 человек. Согласно протоколу, установленный период времени проведения исследования – 1 год. Цель исследования - проведение оценки безопасности использования ЛС в условиях повседневной клинической практики у больных с сопутствующим диагнозом – пиелонифрит. Какую основную документацию необходимо предоставить в уполномоченный регуляторный орган за весь период исследования?

Ситуационная задача №6

В клинических исследованиях участвуют 20 человек фертильного возраста обоих полов. Какие мероприятия необходимо запланировать в программе предотвращения ?

Ситуационная задача №7

При пострегистрационном мониторинге лекарственного препарата была выявлена новая проблема, связанная с безопасностью. Национальные регуляторные органы информировали соответствующего держателя регистрационного удостоверения о принятии решения по включению этого препарата в список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу. Что в этом случае обязан сделать держатель регистрационного удостоверения?

Ситуационная задача №8

Держателю регистрационного удостоверения поступило сообщение от врача пациента, участвующего в клиническом исследовании WW-3-33. В сообщении говорится о развитии НР у пациента на препарат WW, производимый держателям регистрационного удостоверения. Относится ли данное сообщение к спонтаным?